1917’de İstanbul’un Kadırga semtinde dünyaya geldi. Babası, Hicazîzade Hafız Abdullah Bey, annesi Suudi Arabistan’dan gelip küçük yaşta Osmanlı sarayına girmiş ve daha sonra çıkarılmış Seyyide Hanım’dır. Safiye Ayla’nın doğumundan önce babası Abdullah Bey, üç yaşındayken ise annesi Seyyide Hanım yaşamlarını yitirdi. Kimsesiz kalan Safiye Ayla Sadabad Sarayı olarak inşa edilmiş Kağıthane’deki Çağlayan Darüleytamı’na bırakıldı ve ilkokulu bu kurumda bitirdi. I. dönem Bursa milletvekilliği yapan Şeyh Servet Efendi tarafından evlat edinildi ve Bursa Muallim Mektebi’ne kaydoldu. Okul yaşamı Bursa, Konya ve Adana’da çeşitli okullarda devam etti.

Müziğe küçük yaşta piyano çalarak başladı. Geçirdiği hastalıklar sonucu Muallim Mektebi’nden diploma alamadan ayrıldı ve Eyüpsultan’da bir ilkokula öğretmen yardımcısı olarak atandı. Bu dönemde Eyyubi Mustafa Efendi ile tanıştı; ondan usul ve makam öğrendi. Ardından Yesari Asım Bey’den de müzik dersleri aldı.

İlk plağını 1930’da Columbia Plak Şirketi adına doldurdu. Yesari Asım Bey’in “Sevda Yaratan Gözlerin” ve “Bekledim de Gelmedin” şarkılarını seslendirdi. Kısa süre içinde meşhur oldu.

Darüttalim Musiki Heyeti’nin bir konserinde sahneye çıkan sanatçı, siyah önlükle sahneye çıkmasına maarif müfettişlerinin tepkisi nedeniyle bir süre sonra öğretmenlikten ayrıldı ve gazinolarda çalışmaya başladı. Hafız Ahmet Irsoy, Selahattin Pınar, Saadettin Kaynak ve Udi Nevres Bey‘in müzik bilgilerinden yararlandı. Küçük çiftlik Parkı’nda ve Mulen Ruj Gazinosu’nda (1931) sahneye çıkan Ayla, assolistliğe yükseldi.

1932‘de İstanbul Vali Yardımcısı Nuri Bey’in evinde verilen bir davette, Atatürk’ün huzurunda ilk kez şarkı söyledi ve kendisinin en beğendiği seslerden biri oldu. Mustafa Kemal Paşa adına düzenlediği konserde Sadettin Kaynak’ın Türk Kurtuluş Savaşı’nı konu alan “Yanık Ömer” adlı bestesini seslendirmiş ve konser sonunda Mustafa Kemal “Bu şarkının Batı müziği tarzında çok sesli düzenlemesinin güzel olacağını ifade etmişti. Atatürk’ün ölümünden sonra onun vasiyeti yerine getirmek için girişimlerde bulunan Ayla, Muammer Sun’a orkestrasyonunu hazırlatıp Cumhurbaşkanlığı Senfoni Orkestrası eşliğinde çok sesli seslendirerek bant kaydını gerçekleştirdi.

Safiye Ayla, sanat yaşamı boyunca başta İstanbul Radyosu olmak üzere Türkiye radyolarında sayısız konser verdi, 500‘den fazla plak doldurdu. Doldurduğu plaklar satış rekorları kırdı. Büyük beğeni toplayan sesiyle ünü yurt sınırlarını aştı. Hüseyin Sadeddin Arel’in başkanlığı sırasında İstanbul Belediye Konservatuvarı İcra Heyeti’nde görev aldı.

Konservatuvar İcra Heyeti’nde çalışırken tanıştığı besteci Şerif Muhittin Targan ile 8.Nisan.1950 tarihinde evlendi. Evlilikleri 1967’de eşinin ölümüne kadar sürdü. Evlendikten sonra gazino sahnelerinden uzak kalan Ayla, ayda bir verdiği Saray Sineması Konserleri’nde dinleyicilerle buluştu. 1951’de başladığı bu konserleri 1974’e kadar sürdürdü. En son sahne konserini Atatürk’ün anısına Türk Kültürüne Hizmet Vakfı yararına 1987’de İstanbul AKM’de verdi.

Eserleri ölçüye uyarak, iyi bir diksiyonla, düzgün, aynı zamanda da coşkun, çekici bir tavırla okurdu. Sesindeki pürüzsüz akış en tiz perdelerde bile kaybolmazdı. Zamanın gözde şarkılarıyla fantezilerini olduğu kadar, Rumeli türküleriyle klasik örnekleri de içine alan repertuvarlarıyla geniş bir dinleyici kesimince çok sevildi.

“Seninle doğan güldür bu gönül” ve “Aşk yaprağına konarak koza öresim gelir” adlı iki de bestesi bulunan Safiye Ayla, 1942′de Rey Kardeşler’in “Alabanda” revüsünde Kraliçe Mimoza rolünü canlandırarak oyunculuk yapmıştır.  Sanatçı, 14.Ocak.1998’de, İstanbul ‘da yaşamını yitirdi. Cenazesi Zincirlikuyu Mezarlığı’na defnedildi.

1968 yılında hazırladığı vasiyetname üzerine mal varlığının tamamı Türk Eğitim Vakfı’na bağışlandı.